Présentation du projet de recherche

L’arthrose est une affection progressive de l’ensemble du tissu ostéo-articulaire. La maladie peut toucher l’ensemble des articulations du squelette: genoux, hanche, rachis et mains, et son origine est pluri-factorielle avec des conséquences socio-économiques extrêmement importantes. Ainsi, l’on estime que 4,6 millions de personnes souffraient d’arthrose en France en 2003, avec un coût annuel de l’ordre de 1,6 milliards d’euros. En termes de coût, on situe habituellement l’arthrose au deuxième rang des maladies chroniques, après les affections cardiovasculaires, ce qui fait qu’elle représente un véritable problème de Santé publique dans les pays développés.

L’arthrose conduit à la destruction du cartilage articulaire, mais les mécanismes sous-jacents ne sont pas encore entièrement compris. Elle fait intervenir non seulement le cartilage mais aussi l’os sous-chondral, la membrane synoviale qui « emballe l’articulation » et les ligaments et capsule, véritables stabilisateurs comme les haubans d’un mat de voilier. À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement curatif contre l’arthrose. Aussi, il apparaît crucial de mieux comprendre la pathogénie de la maladie, afin de développer des thérapies qui peuvent ralentir le développement de la maladie.

Ce sont les ambitions du groupe dirigé par le Docteur Frédéric Lioté, au sein du laboratoire « Os et articulations », à l’hôpital Lariboisière, à Paris. Le Conseil Scientifique de la Fondation Arthritis a accordé une subvention de 20 000 € en 2012 pour un projet présenté par Frédéric Lioté ; nous l’avons rencontré tout récemment, et il nous expose les avancées sur la connaissance de cette maladie, et les thématiques et objectifs de son groupe de recherche.

Structure du cartilage

Le cartilage est composé d’un seul type de cellules, appelées chondrocytes intégrées dans une matrice extra-cellulaire composée en majorité de collagènes et d’aggrécanes. L’ensemble confère au cartilage résistance et élasticité. Le groupe dirigé par Frédéric Lioté s’intéresse aux interactions entre la synoviale et le cartilage.
Le chondrocyte maintient l’homéostasie du cartilage par un équilibre entre synthèse et dégradation de cette matrice extra-cellulaire. L’arthrose résulte d’un déséquilibre de cette balance, de l’activation et la différenciation de chondrocytes articulaires vers des chondrocytes hypertrophiques, et enfin de l’apoptose cellulaire de ces derniers.

Il existe un certain nombre de facteurs liés à l’arthrose. On peut citer l’âge, les facteurs mécaniques et métaboliques (obésité), les facteurs génétiques, les traumatismes (lésions directe du cartilage ou de ménisques, au genou par exemple ; déformation post-traumatique), et les troubles de l’architecture osseuse qui redistribuent les contraintes mécaniques. Il existe également une autre hypothèse à laquelle s’intéresse le groupe de Frédéric Lioté : les microcristaux.

L’hypothèse microcristalline

Des « transporteurs » sont localisés à la membrane des chondrocytes, et assurent des flux entrants ou sortants de phosphate inorganique (Pi) et/ou de pyrophosphate inorganique (PPi), ce qui permet de maintenir l’homéostasie du Pi indispensable au métabolisme cellulaire. Il s’agit d’une balance finement régulée, qui s’oriente soit vers la formation de Pi, soit vers la formation de PPi. Le groupe de Frédéric Lioté s’intéresse à cette régulation qui pourrait probablement modifier les caractéristiques physico-chimiques du cartilage. L’excès de Pi ou de PPi, en association avec le calcium, forme respectivement des cristaux de phosphate de calcium basique (BCP) ou de pyrophosphate de calcium (CPP) (Voir schéma ci-dessous). Ces cristaux sont présents dans le cartilage, ou sont libérés puis phagocytés par la membrane synoviale, ce qui induit une réponse inflammatoire puis une chondrolyse (dégradation du cartilage). De manière similaire, comme nous l’explique Frédéric Lioté, « lorsque l’on injecte des cristaux en intra-articulaire à des souris, on observe systématiquement une chondrolyse, précédée d’une inflammation initiale modeste ».
Les cristaux calciques sont observés sur certaines radiographies de cartilage arthrosique. Or ces anomalies sont présentes sur l’ensemble du tissu cartilagineux, et non pas localisées uniquement sur les zones de contraintes mécaniques comme on pouvait s’y attendre. Ainsi ces cristaux, lorsqu’ils sont présents dans l’articulation, induisent une chondrolyse et joueraient donc un rôle important dans l’arthrose.

L’apoptose du chondrocyte

L’autre thématique sur laquelle travaille le groupe de Frédéric Lioté concerne la compréhension de l’apoptose du chondrocyte dans l’arthrose. L’équipe cherche à déterminer pourquoi le chondrocyte s’engage dans cette voie d’apoptose : Y –a-t-il des inducteurs de l’apoptose ou bien un manque d’inhibiteurs de cette voie ?
Cet aspect du projet est dans la continuité logique du travail entamé en 2003 dans le laboratoire, et subventionné par la Fondation Arthritis. En effet, comme nous l’indique Frédéric, « nous avions montré qu’il y avait une réduction spectaculaire de l’apoptose des chondrocytes dans le modèle d’arthrite au collagène lorsque l’on injectait aux souris un neuropeptide appelé adrénomédulline (AM) en intra-péritonéal. L’AM apparaît donc comme un modulateur de l’apoptose du chondrocyte, et nous voulons tester cette hypothèse dans l’arthrose ».
Les premiers résultats sont tout à fait prometteurs, et plusieurs expériences sont en cours de réalisation afin de valider cette hypothèse.

L’importance de la Fondation

Les financements accordés par la Fondation Arthritis sont nécessaires pour les équipes de recherche. Comme nous l’indique Frédéric Lioté, «Le budget accordé par l’INSERM diminue de 10% en 2012, les prélèvements augmentent, donc le quotidien est complexe, et les organismes de tutelle demandent aux chercheurs de trouver des budgets de fonctionnement. Cette subvention de 20 000 € nous permet de payer le consommable pour l’année (souris, anticorps, peptides), et est indispensable pour la continuation du projet ».

L’équipe

Unité : INSERM U 606 « os et articulations »
Lieu : Hôpital Lariboisière, Paris
Directeur du laboratoire : Marie-Christine de Vernejoul. 4 équipes
Composition de l’équipe : Equipe 3 « Inflammation ostéo-articulaire » dirigée par Frédéric Lioté.
Une quinzaine de personnes, dont 6 statutaires, une technicienne (Fondation pour la Recherche Médicale), un chercheur post-doctoral et 5 doctorants.
Thématique : Mécanismes de la chondrolyse (destruction du cartilage)

Interview de Frédéric Lioté

L’arthrose touche environ 4 millions de français. Existe-t-il des traitements contre cette maladie ?

Le problème, c’est qu’il n’y a pas de traitements curatifs à l’heure actuelle. Toutefois il est possible de contrôler son évolution grâce à des traitements médicamenteux et non médicamenteux. Néanmoins la compréhension de la maladie a évolué ces 10 dernières années, et on commence effectivement à identifier de nouvelles cibles, c’est un espoir !!!!

Quelles sont donc les pistes thérapeutiques prometteuses ?

Pour tester de nouvelles hypothèses, nous utilisons au laboratoire des modèles d’arthrose expérimentales : il s’agit de souris normales ou génétiquement modifiées à qui l’on fait subir une méniscectomie partielle. Cela crée une instabilité articulaire et une chondrolyse, donc une arthrose en 6 semaines. Il existe néanmoins quelques différences, en fonction du sexe et de la souche des souris utilisée, mais ces modèles animaux sont des outils indispensables pour nous permettent de comprendre les mécanismes physiopathologiques de la maladie d’une part, et, d’autre part, nous permettent de tester de nouvelles molécules anti-arthrosique. La contrepartie chez l’homme existe : au genou, si on enlève un ménisque à un homme ou une femme, on le (la) précipite vers l’arthrose du genou : le message du rhumatologue est de « protéger les ménisques » !!