Présentation du projet de recherche

Le lupus érythémateux disséminé est une maladie auto-immune dite systémique. En d’autre terme, la réponse immunitaire est dirigée contre des composants appartenant à l’ensemble des cellules de l’organisme d’où la multiplicité des organes touchés. Les plus fréquemment atteints sont la peau, les articulations, le cœur, le poumon et le rein. Cette maladie est présente partout dans le monde. Son incidence est de 0.05% soit environ 30 000 personnes atteintes en France. Cette maladie survient plus particulièrement chez les femmes (9 femmes pour 1 homme atteint).

Le lupus est une maladie chronique, capable de durer des années. En général, le schéma évolutif alterne des poussées et des périodes de rémission. Certaine période dans la vie d’une femme peuvent influencer la maladie. Par exemple lors de la grossesse et de la ménopause. De même la maladie ne se déclare généralement qu’après la puberté.

La susceptibilité féminine du lupus, ainsi que le fait que la maladie évolue en fonction des phases de la vie d’une femme, a amené l’équipe de Jean-Charles Guéry à s’intéresser au pouvoir des hormones féminine sur le lupus. « Dans un premier temps, nous avons choisi d’étudier les mécanismes responsables de cette susceptibilité en étudiant des femmes ménopausées », nous explique Jean-Charles Guéry.

La ménopause correspond à l’arrêt du fonctionnement des ovaires. Elle s’accompagne donc d’une chute de la production des hormones féminine normalement produite par ces organes. Des traitements substitutifs existent afin de remédier aux effets secondaires tel que bouffées de chaleurs, douleurs articulaires et ostéoporose. Ces traitements associes deux hormones différentes : œstrogène et progestérone. Pour les femmes lupiques, la ménopause est souvent associée à une amélioration de la maladie et les traitements sont justement plutôt déconseillés.

« Nous avons initié un projet de recherche clinique permettant d’évaluer l’effet d’un traitement à base d’œstrogène sur la régulation de certaines cellules du système immunitaire», nous explique Jean-Charles Guéry. Cette étude a été réalisée sur une trentaine de femmes ménopausées en parfaite santé, n’ayant aucune pathologie lupique. L’étude a débuté en 2007 et s’est achevé à la fin de l’année 2010. Elle a permis de montrer que les oestrogènes contrôlent la fonction de cellules particulières du système immunitaire appelées cellules dendritiques plasmacytoïdes. Ces cellules sont connues pour être impliquées dans le lupus.

« Ces résultats ont été confirmé par une étude expérimentale effectuée sur des modèles souris », nous précise Jean-Charles Guéry. « Nous avons utilisé des souris présentant un défaut dans la signalisation des hormones oestrogènes, plus précisément du récepteur au œstrogène. Nous avons observé que, chez ces souris, l’activation des cellules dendritiques ne se faisait plus. Cela implique que l’effet de l’œstrogène sur les cellules dendritiques est bien un effet direct n’impliquant pas d’intermédiaires ».

Ce résultat porte un double intérêt. D’une part, il apporte un argument de plus pour dire que les hormones ont bien un rôle à jouer dans la pathologie lupique. D’autre part, il confirme et prouve que les traitements à base d’œstrogène utilisés pour diminuer les effets néfastes de la ménopause ne sont pas conseillés chez les femmes lupiques. La question se pose donc de trouver un traitement alternatif pour les femmes lupiques qui souffrent d’ostéoporose. C’est pourquoi l’équipe de Jean-Charles Guéry a choisit de lancer un nouvel essai clinique visant à évaluer un traitement alternatif à base de raloxifène.

Cette molécule est utilisée comme traitement pour les femmes post-ménopausées qui présentent un risque d’ostéoporose mais qui ne supportent pas bien les traitements classiques. Elle mime certain effet de l’œstrogène mais n’agit pas sur les mêmes voies de signalisation. « Notre but est de prouver que le raloxifène ne joue pas sur la régulation des cellules dendritiques et donc n’aurait pas d’influence sur la pathologie lupique. Il deviendrai ainsi un traitement alternatif aux oestrogènes pour protéger les femmes lupiques de l’ostéoporose pendant la ménopause », précise Jean-Charles Guéry.

« En parallèle de cette étude plus clinique, nous souhaitons poursuivre notre compréhension des mécanismes par lesquelles les hormones jouent sur la maladie », rajoute Jean-Charles Guéry. « Notre objectif est de décortiquer les voies de signalisation immunitaire touchées par les hormones et donc susceptibles d’être impliquer dans le développement du lupus. » Ce travail s’effectue pour l’instant au niveau expérimental sur des modèles de souris déficientes pour la signalisation des hormones oestrogènes. Les résultats obtenus seront validés ensuite chez l’homme.

Ce projet de recherche, à la base très fondamental, a su montrer son potentiel thérapeutique. En effet, il a déjà permis de proposer un traitement alternatif aux femmes lupiques ménopausées et souffrant d’ostéoporose. Il a également permis de mieux appréhender le rôle des hormones dans le lupus. Cela aboutira sans doute un jour à des pistes de traitement pour la maladie elle-même. C’est d’ailleurs pourquoi la Fondation Arthritis n’a pas hésité à renouveler son soutien en cette équipe prometteuse.

60 000 €

Grâce à vos dons, la Fondation Arthritis a financé le projet de recherche de ce chercheur pendant 3 ans.

Interview de Jean-Charles Guéry

Jean-Charles Guéry, vous aviez obtenu un financement de 40 000 € pour 2 ans et le Conseil Scientifique de la Fondation a renouvelé sa confiance en votre projet pour 2011. En quoi ce financement vous a aidé ?

En 2009, c’était la première fois que notre laboratoire était financé par la Fondation Arthritis. Cet argent nous a permis de finaliser l’étude clinique sur les femmes ménopausées et de lancer le projet des modèles souris qui coûte très cher. Le renouvellement de ce financement en 2011 nous a conforté sur la qualité de notre travail et nous permet de poursuivre notre projet expérimental sur les modèles souris.

Votre travail de recherche a pour objectif de mieux comprendre les mécanismes de la susceptibilité féminine aux maladies autoimmunes et essentiellement au lupus, mais peut il avoir des retombés cliniques ?

Effectivement, le but de notre recherche est plus de comprendre l’effet des hormones que de mettre au point un traitement. Mais finalement, nos études ont permis de confirmer que le traitement des femmes lupiques ménopausées par les œstrogènes n’est pas conseillé et que le traitement au raloxiphène pourrait être une alternative. Par la suite, notre projet pourrait également aider au développement de nouvelles approches thérapeutiques pour stimuler ou inhiber ces cellules dendritiques grâce à des modulateurs des hormones afin de traiter le lupus lui-même.

La grossesse est souvent associée à un répit de la maladie. Est-ce également lié aux hormones stéroides ?

Il est vrai que les effets des maladies autoimmunes sont souvent diminués pendant la grossesse, alors même que les doses d’œstrogènes sont augmentées. Nous travaillons sur ce sujet depuis plusieurs années mais plutôt sur des modèles de sclérose en plaque. Cela n’empêche en rien l’extrapolation à d’autres maladies autoimmunes type PR et lupus. Notre objectif est de comprendre comment les œstrogènes, produits a un niveau plus élevé, pourrait diminuer la maladie. Nos premiers résultats laissent penser que, oui, les hormones oestrogènes sont impliquées dans ce mécanisme. Elles auraient en fait un rôle différent en fonction de leur dose, des cellules ou des tissus sur lesquelles elles agissent. Nous avons engagés des expériences nous permettant de mieux comprendre cette complexité.