Frédéric BLANCHARD, Inserm U957, Faculté de Médecine, 1 rue Gaston Veil, 44035 Nantes cedex 1
Le but de ce projet est d’étudier la maturation et le potentiel thérapeutique de l’interleukine-38 (IL-38), une cytokine de la famille IL-1, dans la polyarthrite rhumatoïde (PR).
L’IL-38 partage des homologies avec les cytokines anti-inflammatoires IL-1Ra, IL-36Ra ou IL-37. Ainsi, il a été émis l’hypothèse que l’IL-38 pourrait limiter l’inflammation dans la PR. En effet, l’IL-38 est exprimé dans l’inflammation articulaire et sa déficience exacerbe l’arthrite expérimentale.
Nos données préliminaires montrent que la surexpression de l’IL-38 complet réduit l’inflammation chez les souris arthritiques de 20-30%. Cependant, l’IL-38 n’a pas de peptide signal, et nous ne savons pas comment il est libéré par exemple par les monocytes / macrophages. Un clivage N-terminal semble nécessaire pour que l’IL-38 acquière sa pleine activité biologique, mais les protéases nécessaires sont inconnues. Par conséquent, la maturation de cette cytokine durant le processus inflammatoire doit être explorée.
Objectifs du projet
Dans ce projet, nous allons d’abord étudier la sécrétion et la maturation post-traductionnelle de l’IL-38 surexprimé dans des lignées cellulaires par ELISA et Western blot. Nous analyserons également l’IL-38 endogène dans diverses cellules en culture pertinentes pour la PR (fibroblastes synoviaux et macrophages). Les protéases impliquées dans le clivage N-terminal de l’IL-38 seront identifiées par spectrométrie de masse et essais biochimiques utilisant des protéases recombinantes et leurs inhibiteurs. Par la suite, la surexpression de l’IL-38 mature tronqué sera testée dans 3 modèles murins d’arthrite.
Ce projet est en ligne avec les objectifs de la Fondation Arthritis. C’est un projet de recherche translationnelle, qui étudie la maturation et le rôle de l’IL-38 in vivo et in vitro dans des échantillons de patients atteints de PR. Plus particulièrement, nous allons évaluer l’effet thérapeutique de l’IL-38 chez la souris et ces résultats pourraient conduire à des applications thérapeutiques.
Répartition des dépenses
Répartition financière du projet
La Fondation Arthritis a financé des consommables nécessaires pour nos études sur les biopsies (histologie), la culture des cellules et les animaux arthritiques. Le personnel, la logistique et communication ont été financées par d’autres sources (Inserm, Université, autres). Nos besoins de financer du personnel par la fondation Arthritis sont réels.
Mots clés : Arthrose, cartilage, cellules souches mésenchymateuses, PPARβ/δ, thérapie
