Rôle fonctionnel de TNFSF4/OX40L dans la physiopathologie de la sclérodermie systémique: évaluation à partir de modèles animaux de fibrose dermique.

Yannick ALLANORE, INSERM U 1016, Institut Cochin, PARIS

La sclérodermie systémique (ScS) est une maladie orpheline incurable caractérisée par une fibrose irréversible de la peau et des organes internes et une atteinte des vaisseaux. Les mécanismes impliqués dans le développement de cette maladie restent à l’heure actuelle mal connus. Il est désormais bien établi que l’interaction de facteurs génétiques et environnementaux contribue au développement et à l’expression clinique de cette maladie. Il a récemment été identifié un facteur de susceptibilité génétique à la ScS : le gène TNFSF4, codant pour la protéine OX40L, impliquée dans la réponse inflammatoire. Nous avons émis l’hypothèse qu’OX40L pourrait contribuer au développement de la fibrose.

Tout d’abord, nous avons évalué l’expression d’OX40L chez les malades et avons mis en évidence une surexpression de cette protéine dans le sang et la peau des patients par rapport aux sujets contrôles. Nous avons étudié le devenir de souris invalidées pour cette protéine dans un modèle murin de ScS, qui est un modèle de la phase inflammatoire précoce de la ScS et avons montré que les souris invalidées pour ce gène étaient protégées de la maladie.

Objectifs du projet

Désormais, notre projet vise à confirmer ces résultats en évaluant l’effet d’un anticorps ciblant ce gène dans ce modèle à la fois à visée préventive, mais aussi curative pour induire la régression d’une fibrose constituée. Nous allons également évaluer le rôle de TNFSF4/OX40L dans un second modèle murin, modèle génétique caractéristique de la phase tardive non-inflammatoire de la maladie. Nous évaluerons aussi le rôle joué par ce gène dans l’atteinte vasculaire de la maladie grâce à un autre modèle animal.

Ce projet nous permettra d’éclaircir la physiopathologie de la sclérodermie systémique et pourrait, à terme, déboucher sur de nouvelles approches pour le traitement et la prévention de cette maladie, approches potentiellement applicables également aux nombreuses autres maladies fibrosantes.

Répartition des dépenses

  • Logistique
  • Personnel de recherche
  • Matériel

Répartition financière du projet

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Mots clés : Auto-immunité, fibrose dermique, inflammation, modèles animaux, sclérodermie systémique

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