Présentation du projet de recherche

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En situation normale, notre organisme produit une très grande diversité de lymphocytes B qui chacun fabrique un type d’anticorps différent. Cette diversité permet de reconnaître une grande variété de pathogènes, et est un élément essentiel de l’immunité. Malheureusement, elle résulte également en la présence de certains lymphocytes B capables de fabriquer des anticorps qui reconnaissent des molécules du soi (c’est à dire des constituants de notre propre organisme). Ces lymphocytes B « auto-réactifs » sont normalement neutralisés et incapables de répondre efficacement aux stimulations qui induisent la production d’anticorps. Dans certaines maladies auto-immunes comme le lupus, cette neutralisation est défectueuse: des lymphocytes B auto-réactifs produisent des auto-anticorps qui initient une cascade pathologique qui conduit à la destruction de tissus de l’organisme. Deux types de mécanismes peuvent aboutir à la levée de cette neutralisation: les lymphocytes B peuvent avoir des défauts intrinsèques qui les rend plus sensibles aux stimulations, ou d’autres cellules peuvent émettre des signaux anormaux qui peuvent « réveiller » ces cellules.

Activité des lymphocytes B dans le lupus

Dans le lupus érythémateux systémique, des lymphocytes B fabriquent des anticorps contre certains constituants cellulaires, comme l’ADN ou les protéines qui entourent l’ADN. Des études génétiques menées en Chine et en Angleterre chez des patients atteints de lupus ont récemment identifié des variations naturelles de certains gènes qui prédisposent au développement de cette maladie. L’un de ces gènes est Ikzf1. Il code pour une protéine appelée Ikaros, dont la fonction est de se fixer à des régions particulières de l’ADN pour allumer ou éteindre d’autres gènes. Le lien entre Ikaros et lupus n’est pas bien compris. Une équipe chinoise a cependant montré que les leucocytes sanguins de patients atteints de lupus contiennent souvent une quantité moindre d’Ikaros, ce qui suggère qu’une baisse de niveau d’Ikaros pourrait jouer un rôle dans le développement de cette maladie. Les cellules dont la fonction est affectée par ces prédispositions génétiques ne sont pas identifiées. Ces cellules pourraient être les lymphocytes B, ou d’autres cellules qui contrôlent leur activité.

Inactivation d’Ikaros chez la souris

L’étude de modèles animaux permet dans de nombreux cas de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans les pathologies humaines. La souris, en particulier, est un modèle de choix car il est possible chez cette espèce d’altérer les gènes de façon précise et ciblée. Par exemple, il est possible de supprimer la fonction d’un gène seulement dans certains types cellulaires. L’équipe co-dirigée par Susan Chan et Philippe Kastner étudie la fonction de la protéine Ikaros chez la souris. Cette protéine joue des rôles importants dans plusieurs types de cellules immunitaires. Ikaros est notamment très important pour les lymphocytes B. Ainsi l’inactivation complète du gène Ikzf1 dans tout l’organisme empêche le développement des lymphocytes B, et les souris mutantes sont donc complètement dépourvues de ces cellules. Ceci souligne l’importance d’Ikaros pour les lymphocytes B, mais empêche aussi l’étude des fonctions d’Ikaros dans la régulation de leur comportement.

Rôle d’Ikaros dans le lupus

L’équipe a généré plusieurs autres lignées de souris qui permettent de contourner ce blocage, et où Ikaros est perdu ou réduit dans les lymphocytes B matures. Nous avons ainsi produit des souris chez qui une quantité résiduelle d’environ 10% de protéines Ikaros reste présente. Ces souris (appelées IkL/L) possèdent des lymphocytes B. En collaboration avec les équipes de Sylviane Muller et Jean-Louis Pasquali de l’Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire de Strasbourg, il a été trouvé que ces souris produisent des auto-anticorps similaires à ceux trouvés dans le lupus (voir figure). De plus, leurs lymphocytes B ont des réponses anormales lorsqu’on les stimule (ils se divisent davantage et meurent moins souvent). Ce genre de défaut est typique du lupus. Ces résultats montrent donc que la baisse de la quantité des protéines Ikaros chez la souris provoque des anomalies des lymphocytes B ressemblant à celles présentes chez les patients atteints de lupus. A ce stade des expériences, il n’était cependant pas clair si Ikaros est requis dans les lymphocytes B ou si le défaut primordial se situe dans d’autres cellules qui indirectement pourraient affecter le comportement des lymphocytes B. Pour aborder cette question, un second modèle de souris a été utilisé, dans lequel Ikzf1 est détruit uniquement dans les lymphocytes B. Ce deuxième type de souris mutantes présente le même type d’anomalies que les souris IkL/L. Ce résultat montre donc qu’Ikaros agit dans les lymphocytes B pour contrôler leur fonction et inhiber la production d’auto-anticorps. Comme nous l’indique Susan Chan, « Nous avons aussi étudié d’un point de vue mécanistique comment Ikaros agit pour exercer ces fonctions. Nous avons trouvé qu’Ikaros contrôle un groupe de gènes dont le rôle est de convertir un signal perçu par les cellules à leur surface en une réponse moléculaire à l’intérieur de la cellule. La dérégulation de ces gènes peut expliquer la réponse exacerbée des lymphocytes B à ces signaux. »

Ces études permettent de mieux comprendre pourquoi des anomalies fonctionnelles d’Ikaros contribuent au lupus, et le modèle de souris utilisé au laboratoire pourrait permettre dans l’avenir de tester l’efficacité de nouveaux traitements. Ces résultats tout à fait intéressants ouvrent des perspectives extrêmement prometteuses pour tous les malades atteints de lupus.

L’équipe

Unité : IGBMC (Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire), Strasbourg
Equipe : « Hématopoïèse et leucémogenèse chez la souris » co-dirigée par Susan Chan et Philippe Kastner.
Composition de l’équipe :1 directeur de recherche INSERM, 1 maître de conférence praticien-hospitalier, 1 chargée de recherche INSERM, 3 post-docs, 4 doctorants, 1 étudiante Master2, 1 assistante-ingénieure.