Où en est-on ? La recherche de biomarqueurs permettant d’identifier des cibles clés dans les maladies chroniques est devenu l’un des sujets de recherche les plus intéressants en médecine clinique. Dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), les biomarqueurs devraient aider le rhumatologue à identifier le plus tôt possible les patients qui vont répondre rapidement et favorablement à des traitements de fond, afin d’adapter au mieux le traitement pour chaque patient.
Ferraccioli et al., Journal of Rheumatology, 2013 ;40 :8
L’obésité constitue l’un des facteurs de risque pour le développement de l’arthrose. Toutefois, une étude récente a montré que les facteurs diététiques jouent un rôle plus important que le poids. En effet, l’étude de souris arthrosiques qui ont un régime alimentaire riche en matières grasses saturées ou uniquement en acides gras oméga-6 présentent une aggravation significative des symptômes ce qui suggère que la consommation régulière d’acides gras insaturés réduit la gravité de la pathologie.
Wu et al., Ann. Rheum. Dis. doi:10.1136/annrheumdis-2014-205601
Le terme d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) regroupe un ensemble de 7 maladies inflammatoires articulaires hétérogènes sur le plan clinique et pronostique : la polyarthrite systémique, l’oligoarthrite juvénile, la polyarthrite avec facteur rhumatoïde, la polyarthrite sans facteur rhumatoïde, les arthrites avec enthésites, le rhumatisme psoriasique et les arthrites non classées. Pour commencer un traitement approprié chez les enfants atteints d’AJI, il est essentiel de connaître le pronostic individuel, de préférence au moment du diagnostic, afin de pouvoir adapter le traitement approprié sans délai.
Une équipe néerlandaise a réalisé une revue systématique de la littérature afin d’identifier les variables qui prédisent l’activité de la maladie, les lésions articulaires, la capacité fonctionnelle et la qualité de vie au début de l’évolution de la maladie. Les résultats ont été examinés et évalués de façon critique en utilisant des critères prédéfinis. Quarante articles ont été inclus dans l’analyse. Parmi eux, 27 traitaient de l’activité de la maladie, 14 des lésions articulaires structurales, 22 du handicap fonctionnel et 4 de la qualité de vie. Un début polyarticulaire est apparu prédictif d’un mauvais pronostic pour l’activité de la maladie, les lésions structurales, le handicap fonctionnel mais pas pour la qualité de vie. Un retard de diagnostic et le caractère systémique de la maladie concourent à une poursuite de la maladie active.
Les auteurs concluent que les facteurs démographiques, cliniques et biologiques sont vraisemblablement insuffisants pour juger précocement du pronostic de l’AJI. Ils estiment, compte tenu des critères standardisés de rémission clinique et de handicap développés récemment, que des travaux prospectifs devraient être réalisés en utilisant ces critères validés et en incluant également d’autres variables radiographiques ou immunologiques.
Sources van Dijkhuizen et al. Ann. Rheum. Dis., 2014; doi:10.1136 annrheumdis-2014-205265 recherche
Le « Plan Recherche 2020 » synthétise la volonté de la Fondation Arthritis d’investir plus de 2 millions d’euros dans des projets scientifiques très ambitieux techniquement dans le domaine des maladies ostéo-articulaires.
L’objectif du « Plan Recherche 2020 » est de créer le premier Réseau de recherche en rhumatologie en France avec les ambitions suivantes :
Amplifier et accélérer l’innovation scientifique dans le domaine des maladies ostéo-articulaires
Fédérer le meilleur de la recherche en France (Synergie des équipes)
Créer un pôle de compétitivité et d’excellence
Apporter une visibilité internationale
Le Fondation Arthritis Network Program
Pour répondre à ces ambitions, le FONDATION ARTHRITIS NETWORK PROGRAM, a été développé en partenariat avec Aviesan*, et s’inscrit dans la première phase du « Plan Recherche 2020 » pour les années 2014 à 2016. Cet appel à projets lancé en juin 2013 est destiné à financer un programme scientifique d’excellence porté par un réseau de laboratoires de recherche français, avec 3 axes forts : Projet nouveau, d’envergure, innovant et translationnel. L’ensemble de la communauté scientifique française a répondu présent, puisque 9 projets, rassemblant plus de 50 laboratoires ont été déposés.
Le jury international, sous la présidence du Porfesseur Christian Boitard, s’est réuni le 21 décembre dernier, et a sélectionné le projet “ROAD” (Research on OsteoArthritis Diseases). Ce réseau de 7 laboratoires sera animé par Jérome Guicheux (INSERM U791, Nantes) et réunira des laboratoires localisés sur tout le territoire français.
L’arthrose est la forme la plus commune des maladies articulaires, associée à une invalidité importante. En effet, plus de 4,6 millions de personnes en France sont atteintes d’arthrose. L’arthrose est également associée à des conséquences socio-économiques très élevées, avec des dépenses atteignant 1,6 milliard d’euros par an en France.
Par ailleurs, les mécanismes moléculaires impliqués dans l’arthrose restent largement inconnus. A ce jour, l’arthrose reste une maladie incurable, du à un manque de nouvelles cibles thérapeutiques et à une limitation à définir le pronostic à un stade précoce de la maladie. Aussi, les instances européennes ont-elles décidé d’agir et d’inscrire l’arthrose comme une priorité dans l’Europe de la Recherche (« Horizon 2020 »).
Grâce à vos dons, la Fondation Arthritis va financer ce réseau « arthrose et vieillissement articulaire » pour une durée de 3 ans, pour in montant de 600 000 € !!
Le consortium ROAD aura pour objectifs :
De stratifier les patients arthrosiques et d’établir la première biobanque nationale de tissus humains arthrosiques et d’identifier de nouveaux biomarqueurs et de nouvelles cibles pour le développement de stratégie thérapeutiques innovantes.
Le réseau de laboratoires
Jérôme Guicheux, LIOAD INSERM U791, Nantes (Coordinateur du projet)
Marie-Hélène Lafage-Proust, Laboratoire De Biologie du Tissu Osseux, INSERM U 1059, Saint-Etienne
Martine Cohen-Solal, laboratoire de Biologie de l’os et du cartilage « BIOSCAR », Hôpital Lariboisière, Paris
Jean-Yves Jouzeau, UMR 7365 CNRS-UL, Vandoeuvre-Lès-Nancy
François Rannou, INSERM U747 Pharmacology, Toxicology, and Cell Signalling, Paris
Christian Jorgensen, Inserm U844, Montpellier
Francis Berenbaum, UMR Université Paris 6-INSERM S_938, Paris
L’inégalité des sexes retrouvée dans les maladies auto-immunes est souvent attribuée à des facteurs hormonaux et des différences dans la réponse immunitaire, comme par exemple le fait que les femmes produisent plus d’anticorps ou aient un plus grand nombre de lymphocytes circulants.
Sans pour autant négliger ces facteurs, le laboratoire INSERM UMRs1097 à Marseille, dans lequel travaille Sami-Barna Kanaan financé par la Fondation Arthritis, s’intéresse à d’autres facteurs de risques issus de la grossesse et du chromosome X, qui pourraient expliquer la prédominance des femmes dans les maladies auto-immunes.
Le laboratoire ainsi que d’autres équipes, ont mis en évidence que les cellules fœtales qui traversent le placenta pendant la grossesse et persistent chez la mère après l’accouchement, pourraient, dans certains cas, perturber l’immunité de cette dernière (1, 2). Ce phénomène, appelé microchimérisme fœtal, expliquerait que les femmes soient plus souvent affectées que les hommes par les maladies auto-immunes.
Le laboratoire étudie également le chromosome X, présent en deux exemplaires chez la femme versus un seul chez l’homme. Ce chromosome contient un nombre important de gènes liés à l’immunité. Des perturbations dans le nombre de copies de certains de ces gènes, ou bien même dans la régulation de l’expression du chromosome entier peuvent être à l’origine de la de la prédisposition des femmes aux maladies auto-immunes.
Le microchimérisme : un risque pour l’auto-immunité chez la femme ?
Une caractéristique propre aux femmes est la grossesse. Or pendant la grossesse, le placenta n’est pas aussi hermétique qu’on le pensait et permet le passage bidirectionnel des cellules du fœtus vers la mère et vice versa.
La présence de plusieurs populations cellulaires génétiquement distinctes dans un même individu est appelée chimérisme. Le microchimérisme correspond à une petite quantité de ces cellules (de l’ordre de 1 à 10 par million de cellules de l’hôte). Ce chimérisme peut donc être acquis de façon naturelle durant la grossesse mais également de façon artificielle au cours de la transplantation d’organes ou de transfusions sanguines.
Après la grossesse, et malgré leur caractère semi-étranger, les cellules microchimériques d’origine fœtale et/ou maternelle ne sont pas complètement éliminées de l’organisme de leur hôte (microchimérisme fœtal chez la mère et/ou microchimérisme maternel chez l’enfant) et persistent plusieurs années. Une autre source de microchimérisme naturel issu de la grossesse est celle provenant d’un jumeau, qu’il arrive à terme ou non. On parle alors de jumeau évanescent.
Il est à noter que le microchimérisme est un phénomène naturel retrouvé chez les individus en bonne santé. Cependant les femmes atteintes de certaines maladies auto-immunes, telles que la sclérodermie systémique et la polyarthrite rhumatoïde (PR), en ont plus fréquemment et en quantités plus élevées dans leur sang périphérique. Il est donc tentant de donner un rôle néfaste au microchimérisme chez les femmes atteintes par ces maladies.
Les hommes, ne pouvant pas acquérir de cellules fœtales, ont naturellement moins de sources microchimériques que les femmes. Ceci expliquerait en partie qu’ils soient moins souvent atteints par les maladies auto-immunes. De façon intéressante, le laboratoire a récemment démontré la présence de cellules féminines provenant d’une jumelle évanescente chez un patient atteint d’une maladie proche de la sclérodermie systémique (Figure 2). Comme nous l’indique Sami « Nous pensons que ce phénomène est loin d’être anecdotique et d’autres études de ce type sont d’ailleurs en cours dans le laboratoire sur des hommes atteints de PR ».
Figure 2: Hybridation in situ en fluorescence chez un patient atteint d’une maladie proche de la sclérodermie. Le chromosome X est marqué en rouge, et le chromosome Y est marqué en vert. Une cellule féminine XX est détectéée parmi les cellules du patient XY, et provient d’une soeur jumelle évanescente. (Image adaptée de De bellefon et al., Chimerism, 2010).
Les gènes du chromosome X : des variations dans le nombre de copies accélérant l’auto-immunité ?
Une autre possibilité expliquant la différence de sexe est la variation du nombre de copies de gènes sur le chromosome X. En effet, plusieurs gènes connus pour leur importance en immunité innée et adaptive, tolérance immunitaire et production hormonale sont localisés sur ce chromosome. De façon intéressante, il a été récemment démontré dans un modèle de lupus auto-immun chez la souris une translocation d’un groupe de 16 gènes du chromosome X vers le chromosome Y, incluant le gène TLR7 (Toll-like-receptor 7) important en immunité innée. Les souris mâles, ayant ainsi deux copies de ce gène, développaient beaucoup plus rapidement la maladie que les souris femelles de ce même modèle.
Chez les humains, il a été suggéré que les rares hommes atteints de lupus érythémateux disséminé pourraient, comme dans le modèle murin, avoir deux copies de TLR7. Deux études ont vérifié le nombre de copies de TLR7 dans le cadre du lupus avec des résultats contradictoires : une première étude américaine a trouvé que le nombre de copies de TLR7 n’est pas augmenté chez les hommes lupiques, tandis qu’une autre étude mexicaine, plus récente et sur un plus grand nombre de personnes a montré que le nombre était augmenté. Cette possibilité a été examinée dans le laboratoire chez les hommes atteints de PR. Les données montrent une augmentation (et non une duplication) d’environ 10% du nombre de copies de TLR7 chez ces patients comparés à des hommes en bonne santé. Cette augmentation relativement faible suggère que seules certaines populations cellulaires du sang sont affectées. Les analyses sur les sous populations cellulaires triées (lymphocytes T et B, neutrophiles, monocytes…) sont en cours d’évaluation.
L’inactivation du chromosome X : un biais vers l’auto-immunité ?
Le chromosome X est intéressant à plus d’un titre. En effet, non seulement il possède des gènes de l’immunité mais, chez la femme (possédant deux X), on assiste à un phénomène d’inactivation de l’un des deux chromosomes X, afin que la production de protéines soit égale à celle de l’homme qui n’en possède qu’un.
Cette inactivation est généralement aléatoire affectant soit le chromosome X maternel, soit le chromosome X paternel avec 50% de chance d’inactiver l’un ou l’autre (Figure 3). Cependant, il a été décrit chez les femmes atteintes de maladies auto-immunes que cette inactivation n’était pas aléatoire mais complètement biaisée avec un des deux chromosomes X préférentiellement inactivé dans 90% des cas (4).
Nous avons testé l’hypothèse d’un biais d’inactivation chez les femmes atteintes de PR. Ce projet est en étroite collaboration avec le groupe de Tayfun Ozcelik, spécialiste de l’inactivation du chromosome X, à Ankara, Turquie. Les données obtenues indiquent en effet un biais d’inactivation chez les femmes atteintes de cette maladie, et en particulier chez celles qui portent des gènes HLA de susceptibilité à la maladie. Des études complémentaires sont en cours dans le laboratoire pour expliquer la corrélation entre le biais d’inactivation du chromosome X (phénomène appelé épigénétique) et la présence des gènes HLA de susceptibilité à la maladie (facteur de risque génétique).
Le sexe est le facteur de risque le plus important dans beaucoup de maladies auto-immunes. La PR et la sclérodermie systémique, qui sont les deux maladies essentiellement étudiées dans le laboratoire, n’échappent pas à cette règle. La compréhension des phénomènes à l’origine de l’apparition et la persistance du microchimérisme, de la variation du nombre de copies de gènes immunitaires sur le chromosome X et du biais d’inactivation de ce chromosome, est cruciale pour le développement de thérapies ayant pour but d’inverser le destin du microchimérisme et/ou de cibler les mécanismes régulant certains gènes du chromosome X.
Figure 3. Le phénomène d’inactivation du chromosome X chez les mammifères consiste à éteindre l’expression de quasiment tous les gènes de ce même chromosome. En conséquence, les femmes sont une mosaïque de deux lignées cellulaires avec une inactivation aléatoire de l’un des chromosomes X (X maternel ou X paternel), et donc l’expression des protéines de l’autre X.Parfois, l’un des chromosomes est préférentiellement inactivé (dans cet exemple, le X maternel, Xm). La majorité des cellules expriment alors les gènes de l’autre X (paternel, Xp) et l’on parle ici d’un biais d’inactivation du chromosome X.
L’équipe
Unité : UMRs 1097 – Université d’Aix-Marseille dirigée par le Prof. Jean Roudier.
Lieu : Technopôle International Marseille Luminy, Marseille.
Composition de l’équipe : Equipe « Microchimérisme » dirigée par Nathalie Lambert, Post-doctorant : Karlin Karlmark, Doctorants : Doua Azzouz et Sami-Barna Kanaan.
Thématique : Immunogénétique des maladies auto-immunes rhumatismales.
Références
1. J. M. Rak et al., Arthritis Rheum 60, 73 (Jan, 2009).
2. N. Lambert, J. L. Nelson, Autoimmun Rev 2, 133 (May, 2003).
3. L. M. de Bellefon et al., Chimerism 1, 56 (Oct, 2010).
4. N. C. Lambert, Arthritis Rheum 60, 3164 (Nov, 2009).
Grâce à vous, la Fondation Arthritis finance durant 2 ans la thèse du chercheur Sami-Barna Kanaan.
Au cours des dernières décennies, une approche plus prudente en ce qui concerne la prescription de médicaments, ainsi que l’augmentation de l’exercice physique ont permis d’émettre des lignes directrices concernant la gestion de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Aujourd’hui, l’activité physique ainsi que d’autres moyens d’améliorer le bien-être sont encouragés, et la maladie est prise en charge plus tôt avec un traitement pharmacologique plus intense et agressif.
Une étude néerlandaise a suivi 1151 patients atteints de PR entre 1990 et 2011 (68 % de femmes, 62 % un facteur rhumatoïde positif) au moment du diagnostic et après 3 à 5 ans de traitement dans l’optique d’examiner l’évolution de la détresse psychologique (humeur dépressive et anxiété) et l’incapacité physique par rapport à l’activité de la maladie.
A l’heure actuelle, 12% des patients sont anxieux, 14% sont dépressifs, et 31% présentent des incapacités fonctionnelles, alors qu’ils étaient plus du double à présenter les mêmes symptômes il y a 20 ans.
Ainsi, au cours des deux dernières décennies, la détresse psychologique et l’incapacité physique ont diminué chez les patients atteints de PR. Cette évolution favorable pourrait être en partie due à une réduction de l’activité de la maladie qui pourrait s’expliquer grâce aux diagnostics plus précoces, et à des options thérapeutiques plus agressives.
Au travers de son Appel d’Offre annuel, la Fondation Arthritis soutient financièrement des projets de recherche sur l’ensemble des rhumatismes, et couvre des axes de recherche des aspects les plus fondamentaux (génétique, mécanismes physio-pathologiques) jusqu’à des recherches plus transversales (immunité et inflammation, os/cartilage).
En 2014, le budget de la Fondation dédié à la recherche se monte à 759 000 € répartis entre les 13 projets de recherche sélectionnés lors de l’Appel d’Offre annuel (349 000 €), le projet de recherche en réseau « Fondation Arthritis Network Program » (230 000 €), et la poursuite de la vaste étude épidémiologique collaborative avec UCB sur les peurs et les croyances des patients atteints de PR et de SpA (180 000 €).
En prenant en compte l’ensemble des frais de fonctionnement du Département Scientifique (Journée Jacques Courtin, salaires, frais de missions et d’expertises) qui rentrent également directement dans l’Objet de la Fondation, le budget 2014 dépasse les 840 000 €.
Continuez à nous aider pour atteindre 1 millions d’euros donnés à la recherche !
Le lupus érythémateux disséminé est une maladie auto-immune dite systémique. En d’autre terme, la réponse immunitaire est dirigée contre des composants appartenant à l’ensemble des cellules de l’organisme d’où la multiplicité des organes touchés. Les plus fréquemment atteints sont la peau, les articulations, le cœur, le poumon et le rein. Cette maladie est présente partout dans le monde. Son incidence est de 0.05% soit environ 30 000 personnes atteintes en France. Cette maladie survient plus particulièrement chez les femmes (9 femmes pour 1 homme atteint).
Le lupus est une maladie chronique, capable de durer des années. En général, le schéma évolutif alterne des poussées et des périodes de rémission. Certaine période dans la vie d’une femme peuvent influencer la maladie. Par exemple lors de la grossesse et de la ménopause. De même la maladie ne se déclare généralement qu’après la puberté.
La susceptibilité féminine du lupus, ainsi que le fait que la maladie évolue en fonction des phases de la vie d’une femme, a amené l’équipe de Jean-Charles Guéry à s’intéresser au pouvoir des hormones féminine sur le lupus. « Dans un premier temps, nous avons choisi d’étudier les mécanismes responsables de cette susceptibilité en étudiant des femmes ménopausées », nous explique Jean-Charles Guéry.
La ménopause correspond à l’arrêt du fonctionnement des ovaires. Elle s’accompagne donc d’une chute de la production des hormones féminine normalement produite par ces organes. Des traitements substitutifs existent afin de remédier aux effets secondaires tel que bouffées de chaleurs, douleurs articulaires et ostéoporose. Ces traitements associes deux hormones différentes : œstrogène et progestérone. Pour les femmes lupiques, la ménopause est souvent associée à une amélioration de la maladie et les traitements sont justement plutôt déconseillés.
« Nous avons initié un projet de recherche clinique permettant d’évaluer l’effet d’un traitement à base d’œstrogène sur la régulation de certaines cellules du système immunitaire», nous explique Jean-Charles Guéry. Cette étude a été réalisée sur une trentaine de femmes ménopausées en parfaite santé, n’ayant aucune pathologie lupique. L’étude a débuté en 2007 et s’est achevé à la fin de l’année 2010. Elle a permis de montrer que les oestrogènes contrôlent la fonction de cellules particulières du système immunitaire appelées cellules dendritiques plasmacytoïdes. Ces cellules sont connues pour être impliquées dans le lupus.
« Ces résultats ont été confirmé par une étude expérimentale effectuée sur des modèles souris », nous précise Jean-Charles Guéry. « Nous avons utilisé des souris présentant un défaut dans la signalisation des hormones oestrogènes, plus précisément du récepteur au œstrogène. Nous avons observé que, chez ces souris, l’activation des cellules dendritiques ne se faisait plus. Cela implique que l’effet de l’œstrogène sur les cellules dendritiques est bien un effet direct n’impliquant pas d’intermédiaires ».
Ce résultat porte un double intérêt. D’une part, il apporte un argument de plus pour dire que les hormones ont bien un rôle à jouer dans la pathologie lupique. D’autre part, il confirme et prouve que les traitements à base d’œstrogène utilisés pour diminuer les effets néfastes de la ménopause ne sont pas conseillés chez les femmes lupiques. La question se pose donc de trouver un traitement alternatif pour les femmes lupiques qui souffrent d’ostéoporose. C’est pourquoi l’équipe de Jean-Charles Guéry a choisit de lancer un nouvel essai clinique visant à évaluer un traitement alternatif à base de raloxifène.
Cette molécule est utilisée comme traitement pour les femmes post-ménopausées qui présentent un risque d’ostéoporose mais qui ne supportent pas bien les traitements classiques. Elle mime certain effet de l’œstrogène mais n’agit pas sur les mêmes voies de signalisation. « Notre but est de prouver que le raloxifène ne joue pas sur la régulation des cellules dendritiques et donc n’aurait pas d’influence sur la pathologie lupique. Il deviendrai ainsi un traitement alternatif aux oestrogènes pour protéger les femmes lupiques de l’ostéoporose pendant la ménopause », précise Jean-Charles Guéry.
« En parallèle de cette étude plus clinique, nous souhaitons poursuivre notre compréhension des mécanismes par lesquelles les hormones jouent sur la maladie », rajoute Jean-Charles Guéry. « Notre objectif est de décortiquer les voies de signalisation immunitaire touchées par les hormones et donc susceptibles d’être impliquer dans le développement du lupus. » Ce travail s’effectue pour l’instant au niveau expérimental sur des modèles de souris déficientes pour la signalisation des hormones oestrogènes. Les résultats obtenus seront validés ensuite chez l’homme.
Ce projet de recherche, à la base très fondamental, a su montrer son potentiel thérapeutique. En effet, il a déjà permis de proposer un traitement alternatif aux femmes lupiques ménopausées et souffrant d’ostéoporose. Il a également permis de mieux appréhender le rôle des hormones dans le lupus. Cela aboutira sans doute un jour à des pistes de traitement pour la maladie elle-même. C’est d’ailleurs pourquoi la Fondation Arthritis n’a pas hésité à renouveler son soutien en cette équipe prometteuse.
60 000 €
Grâce à vos dons, la Fondation Arthritis a financé le projet de recherche de ce chercheur pendant 3 ans.
Interview de Jean-Charles Guéry
Jean-Charles Guéry, vous aviez obtenu un financement de 40 000 € pour 2 ans et le Conseil Scientifique de la Fondation a renouvelé sa confiance en votre projet pour 2011. En quoi ce financement vous a aidé ?
En 2009, c’était la première fois que notre laboratoire était financé par la Fondation Arthritis. Cet argent nous a permis de finaliser l’étude clinique sur les femmes ménopausées et de lancer le projet des modèles souris qui coûte très cher. Le renouvellement de ce financement en 2011 nous a conforté sur la qualité de notre travail et nous permet de poursuivre notre projet expérimental sur les modèles souris.
Votre travail de recherche a pour objectif de mieux comprendre les mécanismes de la susceptibilité féminine aux maladies autoimmunes et essentiellement au lupus, mais peut il avoir des retombés cliniques ?
Effectivement, le but de notre recherche est plus de comprendre l’effet des hormones que de mettre au point un traitement. Mais finalement, nos études ont permis de confirmer que le traitement des femmes lupiques ménopausées par les œstrogènes n’est pas conseillé et que le traitement au raloxiphène pourrait être une alternative. Par la suite, notre projet pourrait également aider au développement de nouvelles approches thérapeutiques pour stimuler ou inhiber ces cellules dendritiques grâce à des modulateurs des hormones afin de traiter le lupus lui-même.
La grossesse est souvent associée à un répit de la maladie. Est-ce également lié aux hormones stéroides ?
Il est vrai que les effets des maladies autoimmunes sont souvent diminués pendant la grossesse, alors même que les doses d’œstrogènes sont augmentées. Nous travaillons sur ce sujet depuis plusieurs années mais plutôt sur des modèles de sclérose en plaque. Cela n’empêche en rien l’extrapolation à d’autres maladies autoimmunes type PR et lupus. Notre objectif est de comprendre comment les œstrogènes, produits a un niveau plus élevé, pourrait diminuer la maladie. Nos premiers résultats laissent penser que, oui, les hormones oestrogènes sont impliquées dans ce mécanisme. Elles auraient en fait un rôle différent en fonction de leur dose, des cellules ou des tissus sur lesquelles elles agissent. Nous avons engagés des expériences nous permettant de mieux comprendre cette complexité.
L’arthrose est une affection progressive de l’ensemble du tissu ostéo-articulaire. La maladie peut toucher l’ensemble des articulations du squelette: genoux, hanche, rachis et mains, et son origine est pluri-factorielle avec des conséquences socio-économiques extrêmement importantes. Ainsi, l’on estime que 4,6 millions de personnes souffraient d’arthrose en France en 2003, avec un coût annuel de l’ordre de 1,6 milliards d’euros. En termes de coût, on situe habituellement l’arthrose au deuxième rang des maladies chroniques, après les affections cardiovasculaires, ce qui fait qu’elle représente un véritable problème de Santé publique dans les pays développés.
L’arthrose conduit à la destruction du cartilage articulaire, mais les mécanismes sous-jacents ne sont pas encore entièrement compris. Elle fait intervenir non seulement le cartilage mais aussi l’os sous-chondral, la membrane synoviale qui « emballe l’articulation » et les ligaments et capsule, véritables stabilisateurs comme les haubans d’un mat de voilier. À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement curatif contre l’arthrose. Aussi, il apparaît crucial de mieux comprendre la pathogénie de la maladie, afin de développer des thérapies qui peuvent ralentir le développement de la maladie.
Ce sont les ambitions du groupe dirigé par le Docteur Frédéric Lioté, au sein du laboratoire « Os et articulations », à l’hôpital Lariboisière, à Paris. Le Conseil Scientifique de la Fondation Arthritis a accordé une subvention de 20 000 € en 2012 pour un projet présenté par Frédéric Lioté ; nous l’avons rencontré tout récemment, et il nous expose les avancées sur la connaissance de cette maladie, et les thématiques et objectifs de son groupe de recherche.
Structure du cartilage
Le cartilage est composé d’un seul type de cellules, appelées chondrocytes intégrées dans une matrice extra-cellulaire composée en majorité de collagènes et d’aggrécanes. L’ensemble confère au cartilage résistance et élasticité. Le groupe dirigé par Frédéric Lioté s’intéresse aux interactions entre la synoviale et le cartilage.
Le chondrocyte maintient l’homéostasie du cartilage par un équilibre entre synthèse et dégradation de cette matrice extra-cellulaire. L’arthrose résulte d’un déséquilibre de cette balance, de l’activation et la différenciation de chondrocytes articulaires vers des chondrocytes hypertrophiques, et enfin de l’apoptose cellulaire de ces derniers.
Il existe un certain nombre de facteurs liés à l’arthrose. On peut citer l’âge, les facteurs mécaniques et métaboliques (obésité), les facteurs génétiques, les traumatismes (lésions directe du cartilage ou de ménisques, au genou par exemple ; déformation post-traumatique), et les troubles de l’architecture osseuse qui redistribuent les contraintes mécaniques. Il existe également une autre hypothèse à laquelle s’intéresse le groupe de Frédéric Lioté : les microcristaux.
L’hypothèse microcristalline
Des « transporteurs » sont localisés à la membrane des chondrocytes, et assurent des flux entrants ou sortants de phosphate inorganique (Pi) et/ou de pyrophosphate inorganique (PPi), ce qui permet de maintenir l’homéostasie du Pi indispensable au métabolisme cellulaire. Il s’agit d’une balance finement régulée, qui s’oriente soit vers la formation de Pi, soit vers la formation de PPi. Le groupe de Frédéric Lioté s’intéresse à cette régulation qui pourrait probablement modifier les caractéristiques physico-chimiques du cartilage. L’excès de Pi ou de PPi, en association avec le calcium, forme respectivement des cristaux de phosphate de calcium basique (BCP) ou de pyrophosphate de calcium (CPP) (Voir schéma ci-dessous). Ces cristaux sont présents dans le cartilage, ou sont libérés puis phagocytés par la membrane synoviale, ce qui induit une réponse inflammatoire puis une chondrolyse (dégradation du cartilage). De manière similaire, comme nous l’explique Frédéric Lioté, « lorsque l’on injecte des cristaux en intra-articulaire à des souris, on observe systématiquement une chondrolyse, précédée d’une inflammation initiale modeste ».
Les cristaux calciques sont observés sur certaines radiographies de cartilage arthrosique. Or ces anomalies sont présentes sur l’ensemble du tissu cartilagineux, et non pas localisées uniquement sur les zones de contraintes mécaniques comme on pouvait s’y attendre. Ainsi ces cristaux, lorsqu’ils sont présents dans l’articulation, induisent une chondrolyse et joueraient donc un rôle important dans l’arthrose.
L’apoptose du chondrocyte
L’autre thématique sur laquelle travaille le groupe de Frédéric Lioté concerne la compréhension de l’apoptose du chondrocyte dans l’arthrose. L’équipe cherche à déterminer pourquoi le chondrocyte s’engage dans cette voie d’apoptose : Y –a-t-il des inducteurs de l’apoptose ou bien un manque d’inhibiteurs de cette voie ?
Cet aspect du projet est dans la continuité logique du travail entamé en 2003 dans le laboratoire, et subventionné par la Fondation Arthritis. En effet, comme nous l’indique Frédéric, « nous avions montré qu’il y avait une réduction spectaculaire de l’apoptose des chondrocytes dans le modèle d’arthrite au collagène lorsque l’on injectait aux souris un neuropeptide appelé adrénomédulline (AM) en intra-péritonéal. L’AM apparaît donc comme un modulateur de l’apoptose du chondrocyte, et nous voulons tester cette hypothèse dans l’arthrose ».
Les premiers résultats sont tout à fait prometteurs, et plusieurs expériences sont en cours de réalisation afin de valider cette hypothèse.
L’importance de la Fondation
Les financements accordés par la Fondation Arthritis sont nécessaires pour les équipes de recherche. Comme nous l’indique Frédéric Lioté, «Le budget accordé par l’INSERM diminue de 10% en 2012, les prélèvements augmentent, donc le quotidien est complexe, et les organismes de tutelle demandent aux chercheurs de trouver des budgets de fonctionnement. Cette subvention de 20 000 € nous permet de payer le consommable pour l’année (souris, anticorps, peptides), et est indispensable pour la continuation du projet ».
L’équipe
Unité : INSERM U 606 « os et articulations » Lieu : Hôpital Lariboisière, Paris Directeur du laboratoire : Marie-Christine de Vernejoul. 4 équipes Composition de l’équipe : Equipe 3 « Inflammation ostéo-articulaire » dirigée par Frédéric Lioté. Une quinzaine de personnes, dont 6 statutaires, une technicienne (Fondation pour la Recherche Médicale), un chercheur post-doctoral et 5 doctorants. Thématique : Mécanismes de la chondrolyse (destruction du cartilage)
Interview de Frédéric Lioté
L’arthrose touche environ 4 millions de français. Existe-t-il des traitements contre cette maladie ?
Le problème, c’est qu’il n’y a pas de traitements curatifs à l’heure actuelle. Toutefois il est possible de contrôler son évolution grâce à des traitements médicamenteux et non médicamenteux. Néanmoins la compréhension de la maladie a évolué ces 10 dernières années, et on commence effectivement à identifier de nouvelles cibles, c’est un espoir !!!!
Quelles sont donc les pistes thérapeutiques prometteuses ?
Pour tester de nouvelles hypothèses, nous utilisons au laboratoire des modèles d’arthrose expérimentales : il s’agit de souris normales ou génétiquement modifiées à qui l’on fait subir une méniscectomie partielle. Cela crée une instabilité articulaire et une chondrolyse, donc une arthrose en 6 semaines. Il existe néanmoins quelques différences, en fonction du sexe et de la souche des souris utilisée, mais ces modèles animaux sont des outils indispensables pour nous permettent de comprendre les mécanismes physiopathologiques de la maladie d’une part, et, d’autre part, nous permettent de tester de nouvelles molécules anti-arthrosique. La contrepartie chez l’homme existe : au genou, si on enlève un ménisque à un homme ou une femme, on le (la) précipite vers l’arthrose du genou : le message du rhumatologue est de « protéger les ménisques » !!
Le syndrome de Gougerot-Sjögren (SGS) est une maladie auto-immune systémique caractérisée par une atteinte des glandes exocrines, en particulier des glandes lacrymales et salivaires. L’atteinte la plus fréquente est celle des glandes salivaires, se manifestant par une xérostomie. L’atteinte des glandes lacrymales entraîne une sécheresse des tuniques protégeant l’œil (conjonctive, et surtout cornée), ce qui peut entraîner des ulcérations cornéennes et des conjonctivites.
L’activité intérféron de type I, présente chez plus de la moitié des patients atteints du SGS est complexe à mettre en évidence. Une équipe hollandaise vient de publier une étude qui a permis d’établir un dosage facile et pratique pour identifier l’activité IFN de type I chez les patients atteints du SGS.
Activité interféron
Dans une cohorte de 35 patients atteints de SGS, la protéine MxA, ainsi que d’autre marqueurs ont été évalués comme biomarqueurs potentiels de l’activité IFN de type I. Le score IFN, qui mesure l’activité IFN de type I, a été calculé pour ces potentiels marqueurs, et il s’avère que le score INF est fortement corrélé avec la protéine MxA. De plus, les niveaux de MxA sont corrélés avec les scores EULAR d’activité de la maladie, ainsi que d’autres paramètres cliniques. De manière intéressante, les patients traités par hydroxychloroquine présentent un niveau réduit de MxA.
Ainsi, le dosage de MxA apparaît comme un excellent outil pour évaluer l’activité IFN de type I chez les patients atteints du SGS. Le niveau de MxA est associé aux caractéristiques de la maladie en phase active, et est diminué chez les patients traités par hydroxychloroquine, ce qui suggère une application clinique du dosage de MxA dans le SGS.
